吸煙（尼古丁攝入）是世界上最為常見的成癮行為。近十年內(nèi)，全球每年因吸煙而導致的死亡人數(shù)達到了800萬，是造成成年人死亡的主要風險因素之一。而吸煙習慣的養(yǎng)成最有可能發(fā)生在青春期階段。已有證據(jù)表明，青少年早期的吸煙行為與精神疾病風險增加和較差的認知功能有關(guān)，這可能是由于吸煙對大腦發(fā)育的影響造成的。

目前，成癮行為的治療有效率僅為30%左右，但從物質(zhì)使用開始到嚴重的成癮行為之間有很長的潛伏期，這為可能的臨床干預提供了重要的時間窗口。然而當前主流的醫(yī)療策略都忽略了這群數(shù)量巨大的預成癮人群（Preaddiction）。因此，為了緩解成癮行為帶來的巨大的公共衛(wèi)生負擔，人們亟需進一步了解早期物質(zhì)使用行為起始和維持的神經(jīng)生物學基礎(chǔ)。

2023年8月15日，復旦大學類腦智能科學與技術(shù)研究院馮建峰、賈天野、Trevor Robbins 等在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Association between vmPFC gray matter volume and smoking initiation in adolescents 的研究論文，該研究對吸煙行為形成的早期神經(jīng)機制進行了深度解析。

這項研究揭示了青少年中左右兩側(cè)腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層在吸煙行為起始和早期行為強化階段不同的神經(jīng)機制，為成癮行為的神經(jīng)起源提供了重要證據(jù)，同時也表明了前額葉皮層在物質(zhì)使用發(fā)展到成癮行為的過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的強化作用，也為進一步研究成癮行為早期預防和臨床干預策略提供了重要啟示。

研究團隊利用IMAGEN項目在英國、德國、法國和愛爾蘭的四個歐洲國家的青少年縱向隨訪影像遺傳學數(shù)據(jù)，通過群體分層、交叉滯后檢驗、孟德爾隨機因果推斷等研究手段揭示了吸煙和大腦發(fā)育之間潛在的因果關(guān)系。

圖1. IMAGEN數(shù)據(jù)與群體分層框架

該研究包含了807名健康的14歲（基線）青少年，并對他們進行了行為問卷、腦影像和血液的收集，又分別在19、23歲對他們進行了行為問卷和腦影像的隨訪。研究表明，無論是在14歲基線時，還是在這之后（19歲）才有吸煙經(jīng)驗的個體，其左腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層（left ventromedial prefrontal cortex，LvmPFC）灰質(zhì)在14歲時都相較一直未吸煙人群具有明顯的降低。并且，在19歲才開始吸煙的人群中，其14歲時的左腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層的灰質(zhì)體積就可以預測其未來19歲時的吸煙頻率，這一結(jié)果預示著大腦灰質(zhì)體積對于吸煙行為可能存在因果性的影響。

此外，有過吸煙經(jīng)驗的個體在右腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層（right ventromedial prefrontal cortex，RvmPFC）呈現(xiàn)出更快的灰質(zhì)喪失（即灰質(zhì)下降的速度超過了未吸煙的個體）。而19歲才有吸煙經(jīng)歷的青少年，其在14歲時的右腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層的灰質(zhì)水平與從未吸煙的個體相似。這表明右腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層的灰質(zhì)快速減少只在開始吸煙后才會開始，這顯著有別于前面左腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層的結(jié)果。進一步的，上述現(xiàn)象也在最新采集的23歲時的追蹤數(shù)據(jù)中獲得了驗證，因此吸煙可能對右腹內(nèi)側(cè)前額葉的功能和結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了某種影響。

圖2. 左右側(cè)腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層對吸煙行為有不同影響

隨后研究人員針對左右側(cè)腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層在吸煙行為中展現(xiàn)出的不同影響進行了神經(jīng)行為學機制的探究。結(jié)果顯示，左腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層的灰質(zhì)減少與新奇尋求，尤其是違規(guī)行為有關(guān)，而右腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層的灰質(zhì)體積減少只與快感尋求有關(guān)。進一步的交叉滯后檢驗和孟德爾隨機化分析，確定了一條潛在的神經(jīng)行為因果鏈——左腹內(nèi)側(cè)前額葉→違規(guī)行為→成癮行為。因此，左腹內(nèi)側(cè)前額葉的灰質(zhì)體積可能是一種青少年時期特有的“可遺傳的生物學標志物”，其灰質(zhì)的減少可能引起“解抑作用”，即由于受限的考慮后果的能力而產(chǎn)生沖動、違規(guī)等行為，進而增加青少年時期的吸煙風險。

同時，研究人員也強調(diào)，右腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層灰質(zhì)的加速減少以及其與快感尋求的相關(guān)性僅發(fā)生在吸煙行為開始之后，這可能是通過影響“愉悅動機”來增強對快感享樂的尋求，從而削弱個體對于吸煙行為的控制，并進而長期維持吸煙行為（甚至成癮）的一條重要的強化通路。總體來說，該研究找到了一個從尼古丁早期使用，到發(fā)展為長期使用甚至成癮行為的潛在神經(jīng)行為學機制。

圖3. 從物質(zhì)使用起始發(fā)展為長期使用甚至成癮行為的潛在神經(jīng)行為學機制

這項研究揭示了青少年中左右兩側(cè)腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層在吸煙行為起始和早期行為強化階段不同的神經(jīng)機制，為成癮行為的神經(jīng)起源提供了重要證據(jù)，同時也表明了前額葉皮層在物質(zhì)使用發(fā)展到成癮行為的過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的強化作用，也為進一步研究成癮行為早期預防和臨床干預策略提供了重要啟示。

復旦大學類腦智能科學與技術(shù)研究院博士生項詩童和青年研究員賈天野為該論文共同第一作者。劍橋大學、復旦大學特聘教授Trevor W. Robbins，復旦大學賈天野青年研究員和馮建峰教授為該論文共同通訊作者。劍橋大學、復旦大學特聘教授Trevor W. Robbins，Barbara J. Sahakian，復旦大學Gunter Schumann特聘教授、馮建峰教授為本文做出同等貢獻。

馮建峰，國家高層次引進人才，現(xiàn)任復旦大學類腦智能科學與技術(shù)研究院、大數(shù)據(jù)學院院長，上海數(shù)學中心首席教授，英國華威大學計算機系教授。長期致力于數(shù)學、腦科學和計算機科學的交叉融合研究，推動計算腦科學及其應(yīng)用領(lǐng)域的發(fā)展。主要研究貢獻包括：在精神疾病研究方向，提出并論證抑郁癥“獎懲環(huán)路失衡”神經(jīng)機制，通過大數(shù)據(jù)挖掘驗證精神分裂的語言起源假說；在計算神經(jīng)科學方向，發(fā)展了全腦數(shù)字孿生腦模型和MNN數(shù)學理論；在人工智能方向，發(fā)展了多種新型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和算法等。共發(fā)表三百多篇學術(shù)文章，部分成果以通訊作者發(fā)表在Nature子刊、Science子刊、JAMA Psychiatry、IEEE TPAMI、Brain、PNAS和PRL等。2011年獲英國皇家學會沃夫森研究功勛獎（首位華人），2019年作為三十年來的首位華人受邀在劍橋大學做Paykel Lecture年度冠名講座。

賈天野，復旦大學物理學學士，英國伯明翰大學計算生物學博士，英國倫敦國王學院精神病學、心理學、神經(jīng)科學研究所博士后。現(xiàn)任復旦大學類腦智能科學與技術(shù)研究院青年研究員，博士生導師。國家自然科學基金優(yōu)秀青年基金獲得者，上海市浦江人才學者。長期從事人類行為及精神障礙的神經(jīng)生物學機理交叉研究，特別是基于大樣本影像遺傳學數(shù)據(jù)對人類行為及精神障礙的神經(jīng)生物學機理進行探索。已發(fā)表SCI論文40余篇，其中以第一作者及通訊作者身份在 Nature Medicine、Nature Human Behaviour、Nature Communications、PNAS、Science AdvancesMolecular PsychiatryBiological Psychiatry 及J AACAP 等相關(guān)領(lǐng)域頂級期刊上發(fā)表論文多篇。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-40079-2