吸煙對健康的危害可不止一點。在全球范圍內，吸煙每年造成超過2億傷殘調整生命年和700萬人死亡。

想戒煙，除了靠意志力強忍、口香糖轉移注意力等方法外，也有相應的戒煙藥物。但是，目前可用的一線戒煙藥物（比如伐尼克蘭和安非他酮）已經是“服役”二十多年的老前輩了，比人類基因組計劃完成和基因組革命開始還早。

在基因組計劃的大力加持下，利用自然發生的遺傳突變進行藥物設計的方法取得了成功，大規模的罕見突變關聯研究推進了藥物的研發和使用。而吸煙，也無法避開遺傳學的強烈影響。基于雙胞胎研究估計，開始吸煙的遺傳性約為45%，尼古丁依賴的遺傳性約為75%。

全基因組關聯研究（GWAS）識別了吸煙相關的基因組區域，但是迄今只有極少數的罕見突變被發現。

近日，美國紐約州塔里敦再生元遺傳學中心的研究人員對749459名具有吸煙表型的個體進行了全外顯子組關聯研究，發現了吸煙相關基因CHRNB2。CNRNB2錯義突變或預測功能喪失突變與重度吸煙風險降低35%有關。

研究發表在《自然·遺傳學》上。

罕見突變關聯通常有助于查明致病基因、指出作用機制、指導后續實驗，并提供靶向基因或其產物的治療效果和安全性預測。即使對于已知的藥物靶點，發現人類基因證據也可以提高我們對藥物機制的理解，有助于開發新的治療方法。

為了發現新的吸煙相關靶點，研究人員開展了一項涉及749459人的大規模全外顯子組關聯研究（ExWAS）。納入分析的吸煙表型主要為6種，曾經吸煙、重度吸煙、戒煙、尼古丁依賴、每天吸煙（一支）和開始吸煙年齡。主要關注兩種功能類別的基因突變，錯義突變和預測功能喪失突變（pLOF，包括插入、缺失等）。

研究設計

總計對6種吸煙表型進行了8417987次關聯測試，發現ASXL1、DNMT3A和CHRNB2三個基因與吸煙表型存在顯著關聯。這些關聯不受人群分層的影響，并且在不同人群和祖源分析中得到了驗證。

其中，CHRNB2基因與重度吸煙有關。CHRNB2基因中的有害錯義突變和pLOF對吸煙成癮具有保護作用，并且這種保護性關聯在與吸煙相關的健康表型中也有可能存在，比如肺氣腫和慢性阻塞性肺病。研究人員還在芬蘭人群中進行了獨立驗證，表明CHRNB2基因突變與吸煙和吸煙相關表型的保護性關聯是顯著的。

與吸煙表型相關的基因突變

將常見突變與罕見突變的關聯結果進行綜合分析，可以更好地理解基因與疾病之間的關系。研究人員搜索了CHRNB2基因附近的常見突變，發現有些常見突變也有可能對吸煙成癮起到保護作用。

ASXL1和DNMT3A基因與大多數吸煙表型顯著相關，并且這些關聯與克隆性造血有關。克隆性造血是歲年齡增長而積累的體細胞突變，這表明吸煙可能對這些突變提供了克隆優勢。

吸煙PGS的累加效應

研究人員還討論了常見突變和罕見突變在吸煙行為中的累加效應。以吸煙多基因得分（PGS）來表示一個人重度吸煙的風險，PGS得分越高越有可能是重度吸煙者。分析結果顯示，無論個體是否攜帶CHRNB2罕見突變，重度吸煙者的患病率都隨著PGS得分增加而增加；但是CHRNB2基因的罕見突變對吸煙行為具有保護作用，罕見突變攜帶者的重度吸煙幾率低于非攜帶者（OR=0.65）。

迄今為止，我們對吸煙相關罕見突變的影響依然所知甚少。這項大規模罕見突變研究大大提高了我們對吸煙表型多基因結構的理解，有利于未來吸煙成癮治療的發展。

參考文獻：

[1]Rajagopal V M, Watanabe K, Mbatchou J, et al. Rare coding variants in CHRNB2 reduce the likelihood of smoking[J]. Nature Genetics, 2023: 1-11.