個體和人群對免疫挑戰(zhàn)的反應(yīng)存在高度的可變性。例如，在COVID-19大流行中，人們在感染SARS-CoV-2后的臨床結(jié)果各不相同。年齡、性別和遺傳等變量對個體對感染的反應(yīng)方式有重要影響。然而，這種免疫的可變性通常沒有在治療或疫苗設(shè)計中被考慮，因此，我們需要更好地識別與免疫反應(yīng)該改變相關(guān)的變量。

2024年2月14日，法國巴斯德研究所的研究人員在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Smoking changes adaptive immunity with persistent effects 的研究論文。

該研究首次揭示了吸煙對人體免疫系統(tǒng)存在長期傷害，吸煙者在戒煙多年（10-15年）后仍會受到影響。

一個人的免疫系統(tǒng)在應(yīng)對病原體（細菌、病毒等）攻擊方面存在顯著差異。但這種差異性如何解釋？是什么因素導(dǎo)致了這些差異？

為了回答這個關(guān)鍵問題，巴斯德研究所的 Darragh Duffy 等人在2011年建立了Milieu Interieur隊列，由1000名20至70歲的健康個體組成，在年齡、性別和遺傳之外識別新的免疫決定因素。針對Milieu Interieur隊列的研究已經(jīng)推進了我們對調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)變量的理解。

而這項新研究的目的是確定年齡、性別和遺傳之外哪些其他因素對免疫系統(tǒng)的影響最大。研究團隊將Milieu Interieur隊列中個體的血液樣本暴露于各種免疫刺激物（分為細菌、脂多糖、白色念珠菌和病毒），并通過測量分泌的細胞因子水平來觀察它們的免疫反應(yīng)。

利用對隊列中個體的大量數(shù)據(jù)的收集和分析，研究團隊確定了136個調(diào)查變量（包括體重指數(shù)、吸煙、睡眠時間、運動、兒童期疾病、疫苗接種、生活環(huán)境等）中哪些對研究的免疫反應(yīng)影響最大。其中三個變量脫穎而出：吸煙、巨細胞病毒（CMV）感染和體重指數(shù)（BMI）。這三個因素對某些免疫反應(yīng)的影響可能與年齡、性別或遺傳的影響相當(dāng)。

不同免疫刺激下與細胞因子水平相關(guān)的變量

對于吸煙，數(shù)據(jù)分析表明，在感染病原體后立即引發(fā)的炎癥反應(yīng)（先天性免疫反應(yīng)）在吸煙者中被增強，而且某些參與免疫記憶的細胞的活性受到了損傷。也就是說，這項研究表明，吸煙不僅擾亂了先天免疫機制，還擾亂了一些適應(yīng)性免疫機制。

研究團隊對吸煙者和戒煙者的免疫反應(yīng)進行比較后發(fā)現(xiàn)，在戒煙后，其對先天性免疫反應(yīng)的影響很快消失，并與血漿CEACAM6水平相關(guān)，而對適應(yīng)性免疫的影響長期存在，能夠持續(xù)了10到15年。這是第一次證明吸煙可能對免疫反應(yīng)產(chǎn)生長期影響。免疫系統(tǒng)似乎具有了類似于吸煙影響的長期記憶。但這是如何發(fā)生的呢？

吸煙對先天性免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的影響

研究團隊立即想到了表觀遺傳可能在這一過程中發(fā)揮作用。研究團隊進一步證實，吸煙對免疫反應(yīng)的長期影響與吸煙者、戒煙者和非吸煙者之間DNA甲基化的差異有關(guān)，DNA甲基化會改變免疫細胞代謝相關(guān)基因的表達。因此，吸煙似乎可以通過表觀遺傳機制引起免疫系統(tǒng)的持久性變化。

吸煙對適應(yīng)性免疫反應(yīng)的持續(xù)影響與信號反式激活因子和代謝調(diào)節(jié)因子的DNA甲基化相關(guān)

總的來說，該研究確定了三個與細胞因子分泌變化相關(guān)的新變量——吸煙、巨細胞病毒（CMV）感染和體重指數(shù)（BMI），并揭示了吸煙在免疫反應(yīng)的短期和長期調(diào)節(jié)中的作用。這些結(jié)果對感染、癌癥或自身免疫性疾病的風(fēng)險具有潛在的臨床意義。