據深圳咨源科技報道，美國東部時間2021年6月11日下午1點（即北京時間6月12日凌晨1點），美國FDA下屬煙草制品管理中心CTP的科學性審查辦公室Office of Science召開了針對2020年9月9日前遞交的PMTA申請以及科學性審查相關內容的線上會議。會議由科學性審查辦公室主任MatthewR. Holman博士主持，主要關注申請錄入過程、審查進度、審查資源的分配、以及受眾互動問題的解答。

我們咨源科技第一時間參加這個網絡會議，并整理了主要核心內容，僅供行業內人員參考。此文章非會議完整內容，如有偏差，歡迎指正。

在此會議幻燈片展示內容部分，Matthew R. Holman博士從PMTA受理數量與主控文件（TPMF）、審查過程以及如何保證審查的公平性等內容講述了當前CTP對PMTA受理的進展。

PMTA受理數量與主控文件（TPMF）

截止2020年9月9日，CTP成功接收超過六百五十萬份煙草產品的市場申請。Tobacco Product Master Files (TPMF)的使用極大的減輕了申請者的負擔，目前提交的TPMF數量相較以前有十倍的增長，達到100份，其中：

*一半來自于產品供應商到成品制造商；

*三分之一來自于煙草產品制造商；

*百分之十來自于檢測實驗室；

*另外一小部分來自于咨詢公司。

*審查過程以及如何保證審查的公平性

1. 公布產品名錄 – 比如加熱不燃燒產品是有區別于電子煙產品的范圍；

2. 傳統意義上的“先遞交 – 先審核”制度只有在審查容量允許的前提下才能保證進度無延遲：

*鑒于2021年9月9日的一年截止日期，“先遞交 – 先審核”的制度會有延遲。CTP進而對所有申請產品先進行一輪篩選，根據對群體健康影響程度的高低選擇審核的優先級；

*進行兩輪隨機排序，首先根據制造商進行一輪隨機排序，然后再根據產品類型進行一輪隨機排序；

*分別在2020年4月和8月進行兩輪產品篩選，8月之前遞交申請的制造商有機會獲得優先審核的機會。

3. 無法在今年9月9日完成所有申請產品的審核：

*申請數量過于龐大；

*產品的創新性及特異性，以及政策/科學爭論；

*FDA有限的資源；

*審核過程中要保證嚴格的一致性需要大量時間投入。

4. 審核過程中的一些細節信息：

■一共有來自100家公司的6800款產品：

■ 其中一家公司在一個申請中遞交了四百多萬個產品；

■ 有的申請中包含了兩百萬份文件；

*階段一：接收（acceptance）標準：

■?申請是否符合法規標準；

■?基本信息是否完整無缺失：產品信息（名稱、類別、亞類別、包裝形式、數量、口味等等）、申請文件格式符合FDA要求、環評信息無缺失；

■?截止到4月份一共接受了三十七萬五千份產品的申請。

■?回溯接受的過程，CTP需要做出相應的調整，比如按照財年而非每個月來統計數據。

*階段二：通知或歸檔（notification or filing）：

■?不符標準舉例：商標缺失、產品產生過程描述缺失、地址缺失、環評信息不足等。

*階段三：審查（Review）：

■?缺陷信(deficiency letter)發出則審查過程暫停；

■?在給出市場準入許可前確保產品符合相關環境法案 – Environmental Impact Statements (EIS)或是Finding of No Significant Impact (FONSI)；

■?產品準入許可中會描述有關上市后監管的相關要求；

■?如果決定不發放產品準入許可，FDA會闡述相關產品缺陷以及為什么不予上市的原因；

■?針對缺陷信的回復不代表一定能獲得產品上市許可，也不代表FDA對產品相關的顧慮會減少。

*截至目前還沒有電子煙產品獲得上市許可（marketing orders）。

*已審核了上千份申請。

5. 目前的產品列表信息并不全面。

會議問答環節

Q：如果FDA在今年9月份還未開始審核申請，該申請是否可以獲得延時處理？

A：會盡最大可能審核，但仍會根據不同情況 case-by-case決定處理方式。

Q：FDA是否會根據產品的市場占有率來優先審核相應產品？

A：FDA決定會優先審核市場占有率高的產品，因為市場占有率代表對群體健康的影響程度會更高。同時FDA在審查數據時會關注市場銷售信息。

Q：如果到2021年9月還沒有ENDS電子煙被授權怎么辦?

A：鑒于規模龐大的申請數量，FDA很難在這個時間點審核完所有的PMTA申請，同時也盡全力和配置人力資源去審核這些申請。

Q：針對重要的補充遞交內容比如額外開展的新臨床試驗、數據的重新分析、之前未提交的生產數據等等，怎么辦？

A：FDA會重置審核時間，重新開始180天的審核時間周期。

Q：如何保持評審者之間，審評的一致性？

A：回答要點如下

1、FDA會擴充審核團隊。

2、我們前期準備工作之一，就有項重要內容是保證審閱數據，決定流程的一致性。

3、同時配置了匹配審核人員的電腦數據，IT信息化和數據庫的一致性信息通道。

4、聚焦在審核人員所用的特定途徑和工具/培訓。

5、定期舉行內部會議，讓他們互相分享在審核工作過程的信息和知識

Q：FDA如何看待煙油口味的問題？

A：針對煙油口味對年輕人的影響，FDA一直都顧慮。CTP認為煙油的口味對年輕人開始使用尼古丁產品有影響。

Q：申請者如何得知自己的申請進度到哪一步了？

A：FDA會保持與申請者的溝通，及時告知申請所處的階段。

Q：在2021年9月9日截止日期到來之前，FDA對于一些新PMTA申請是如何排優先級的？

A：回答要點如下

1、2021年9月9日之前，FDA當前工作的關注點是專注于對PMTA申請的審核，努力與盡快完成對于這些申請的審核是一件非常重要的事情。

2、另外會設立一些特別小組去應對：a)?與法院進行陳述，在2021年9月9日截止日期去平衡評審全部申請所需要的需求。b)?對于一些PMTA申請的產品有利于青少年使用煙草制品趨勢緩和下來的，FDA將優先審核。

Q：FDA表示搭橋邏輯的使用可能是合理的，但是目前沒有例子可以參考？

A：回答要點如下

1、最優最差兩種極端條件的測試可能合理，但是需要有相應的準則；

2、最低和最高尼古丁濃度的搭橋需要考慮到其它影響因素比如PG：VG的比例、尼古丁形式、包裝材料等等都有可能影響到測試內容；

3、最低和最高尼古丁濃度的搭橋需要考慮到其它影響因素比如PG：VG的比例、尼古丁形式、包裝材料等等都有可能影響到測試內容；

4、霧化芯溫度等需要進行不同設置條件的測試（功率、電壓），同時需要提供相應測試參數的邏輯解釋；

5、搭橋是值得嘗試的，但是需要在所提供的的信息中全面理解所有可能的影響因素。

Q：如果已經提交的PMTA申請的內容有一些缺失，怎么辦？

A：FDA為提升審核效率，只會反饋給申請者1份缺陷信。但是環境相關的顧慮問詢可能會持續的發出。

Q：如果已經提交的PMTA申請的內容，沒有做實驗測試方面的內容，會收到缺陷信嗎？

A：回答要點如下

1、如果有嚴重缺陷或缺失產品特性，FDA會直接發出拒絕信，而非缺陷信?。

2、如果PMTA申請可以進入科學審查，然后尋找實驗測試出的結果，這些結果可能包含和產生有害及潛在有害物質（HPHCs），FDA期望每個產品都有做實驗測試。

3、如果沒有實驗測試，FDA發出缺陷信要求補充有害及潛在有害物質（HPHCs）的數據。

Q：如果FDA對缺陷信的回復有疑問會導致最終不許可上市嗎？

A：如果有額外的問題，在必要的情況下FDA會與申請者溝通。

Q：針對2020年9月9日之后遞交的PMTA申請，FDA針對這些申請的審核過程有什么說法嗎？如只給1份缺陷信，還是可以給更多？

A：FDA還沒有明確的針對審核過程的說法。FDA當前工作是聚焦于會持續審核積壓的PMTA申請到2021年9月9日截止日期。FDA也會在2021年9月9日合規期結束后會進行重新評估，但目前尚無定論。

Q：FDA會拒絕針對高尼古丁濃度產品的PMTA申請嗎？

A：FDA針對高尼古丁濃度產品沒有標準文件或法規的說明，會根據不同申請采取相應case-by-case個案措施。

Q：如果因為一些實驗時間維度比較長，不能在90天內遞交補充材料會如何？

A：回答要點如下

1、FDA期望申請者持續實驗測試然后補充數據結果。

2、如果90天內不能提交完整的補充測試結果，申請需要提交已有的數據和測試的時間表。

3、如果1年之后（即指2021年9月9日）還有數據缺失，則申請可能會被拒絕。

Q：有害及潛在有毒有害物質（HPHCs）的實驗檢測是否可以在美國之外的國家開展？

A：所有實驗生成的數據都必須是通過合格的驗證過的方法獲得。（言外之意是說，只要是合規合格的方法和有效的實驗室資質，FDA可以接受在美國以外的實驗室開展）

Q：如果沒有長時期測試的數據會收到缺陷信嗎？

A：回答要點如下

1、有極大可能會收到缺陷信；

2、審核的宗旨是識別必要的數據信息來完成審核并給出最終的上市許可，所以有任何的信息缺失都會在缺陷信中體現出來；

3、這類信息可以是公開發表過的數據；

4、如果遞交材料中包含了公開發表的數據但沒有相應的鏈接也會收到缺陷信。

Q：什么樣的穩定性測試是必須的？器具需要在實驗時間點的后段進行測試嗎？煙油和煙氣都需要測試嗎？

A：回答要點如下

1、測試時間節點和時間節點的數量選擇全由申請者自我決定；

2、需要考慮到產品的保質期；

3、需要考慮到產品的故障類型及失效模式；

4、需要考察煙油中微生物的滋生情況；

5、需要展示穩定性結果的趨勢；

6、如果沒有完成實驗，需要包含額外的信息并以補充材料的形式遞交；

7、針對老化煙油的煙氣測試需要結合產品的故障類型或失效模式考慮，如果煙油成分在老化過程中會有預期的降解，則需要進行煙氣的測試。總之針對不同產品類型考慮實驗的設計。

Q：為什么不直接拒絕不合規的PMTA申請？

A：a) 接收階段（Acceptance）的步驟是基于司法權公正，PMTA具體內容查看要到查看主控文件（TPMF）的時候才知道。b) PMTA申請內容有缺失也是RTF（ Refusal To File：即意為拒絕申請進入File存檔階段）的基本組成部分。

Q：是否有針對開放式電子煙產品的標準煙油？

A：回答要點如下

1、FDA很希望能看到相應標準的出臺（比如ISO或是CORESTA）；

2、目前沒有案例，FDA建議申請者是否能提出自我對于合理標準煙油的看法；

3、如果FDA不同意申請者的闡述，會需要申請者提供更多的信息。但最終歸結到申請者提供自我覺得需要提供的信息。

Q：為什么產品一些小部分的小修小改，都被會當成新產品來看待？

A：回答要點如下

1、針對產品的任何修改都會以新產品的形式來對待，而且必須要通過三種申請程序中的任何一種（PMTA、SE、SE Req）進行；

2、如果原有產品通過了PMTA，則只需要在授權之后提交一個補充版本的PMTA就行；

3、保持與所分配的監管員的溝通，如果產品的修改不大則可能考慮做SE Req豁免路徑。

Q：新的PMTA規則為什么沒有發布，2021年年初的時候，不是提交給上級部門了嗎，但又撤回了？

A：FDA當前正和新的行政部門緊密工作，以準備發布新版本，目前時間未知。